Interferão

O que é? 

O interferão é uma proteína produzida pelas células do organismo para defendê-lo de agentes externos como vírus, bactérias, células de tumores, esclerose múltipla, hepatite C e leucemia.

 Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas viroses.

Como actua?

 Numa célula infectada por um vírus há um acréscimo e replicação de RNA proveniente do vírus. Como resposta ao aumento de RNA, o gene do interferão é activado, produzindo-se estas proteínas e exocitando-as para fora da célula. Assim, O INF entra na circulação e chega às células vizinhas não infectadas. A proteína liga-se à membrana celular dessas células e estimula o gene codificante de proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, serão activadas se a célula for infectada, destruindo o mRNA, impedindo a sua tradução, acabando a célula por morrer por apoptose. O INF tem assim uma acção antiproliferativa e imunomodeladora(ou antitumoral). 

Tipos de interferão

 Os interferões Alfa, Beta e Gama (IFNa, IFNb e INFg).
O interferão Alpha, produzido por glóbulos brancos, é usado para o combate de muitas doenças virais, como Hepatite C e HIV.
O interferão beta é produzido pelas células de várias partes do corpo.
O interferão gama é produzido por linfócitos T.

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Células NK

As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócitos (glóbulos brancos responsáveis pela defesa específica do organismo). Têm um papel importante no combate a infecções virais e células tumorais. Identificadas pela primeira vez em 1975, foram rotuladas de Exterminadoras Naturais (Natural Killer), pela sua actividade citotóxica contra células tumorais de diferentes linhagens. Elas são activadas em resposta a diversos estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por estimulação dos receptores de Imunoglobulinas FcR, presentes na sua membrana celular, e pelos receptores de activação ou inibição, específicos das células NK.

As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos directamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através de mecanismos da degranulação e libertação de enzimas que activam os mecanismos de apoptose da célula atacada.

Estas células são activadas em resposta a interferões ou a citocinas provenientes de macrófagos. A sua principal função está relacionada com as infecções virais e o seu controle, através da eliminação das células infectadas, evitando assim a multiplicação dos vírus.

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Interferão e Melanoma

Imunoterapia

 O INF aumenta em muito as possibilidades de sobrevivência de pacientes com melanomas (cancro de pele) pois estimula o sistema imunológico a combater as células cancerígenas remanescentes. O INF é injectado (três vezes por semana), podendo esse processo ser feito em casa. Porém tem diversos efeitos secundários como fadiga, diminuição de glóbulos brancos (leucopenia), anormalidades hepáticas e do sistema nervoso. 

INF Gama e Melanoma

Há outra relação do INF com o cancro. Descobriu-se que a radiação ultravioleta sobre o organismo de ratos desencadeia a produção de macrófagos, o que favorece a criação da INF gama e o desenvolvimento de melanomas. Se o INF gama for bloqueado com anticorpos, o crescimento de células de pele anómalas é inibido.

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Sistema Complemento

O sistema complemento é um mecanismo efector da imunidade humoral, tanto inata como adquirida, que tem um papel importante na defesa do organismo contra as infeções.

O Sistema Complemento é um conjunto formado por mais de 20 proteínas inativas que interagem com outras moléculas do Sistema Imune. Podem ser encontradas solúveis no plasma, a circular no sangue e fluídos que banham os tecidos ou ligadas à superfície de certos tipos celulares.
Na presença de indicadores de agentes infeciosos, estas proteínas sofrem uma rápida ativação, ou seja, na presença de um estímulo que identifique um agente estranho, inicia-se a ativação das proteínas complemento, esta ativação é rápida muito eficiente, e ocorre em cascata, o que significa que a ativação de uma proteína leva à ativação de outra e assim por diante, até estarem todas funcionais.
 Estas proteínas plasmáticas do complemento estão sob a forma de precursores inativos que são ativados por proteólise limitada (a proteólise limitada é a degradação parcial de uma proteína  causando a sua ativação ou a libertação de algumas moléculas)  gerando proteases que clivam as cadeias polipeptídicas dos componentes seguintes em dois fragmentos, sendo o menor designado “ a” e o maior “b” (ex: C3-> C3a + C3b).

 As funções do Sistema Complemento são:
- Opsonização
- Quimiotaxia
- Estimulação da resposta inflamatória
- Lise celular

Uma vez ativadas, as proteínas podem atuar em diferentes frentes, nomeadamente:

• Estimulam a resposta inflamatória, porque, por um lado, contribuem para o aumento da permeabilidade capilar e, por outro, estimulam a quimiotaxia (é o nome dado ao processo de locomoção de células em direção a um gradiente químico. A quimiotaxia pode ser negativa, fazendo as células irem em sentido oposto ao de uma substância, ou positiva, fazendo estas células irem em sentido a favor de uma certa susbtância. É o processo que permite a migração dos neutrófilos, grandes leucócitos que fagocitam micróbios e outros antígenos e que possuem grânulos contendo enzimas para destruir antígenos fagocitados, e outros leucócitos aos locais de infeção ou inflamação no organismo.
• Um dos promotores da quimiotaxia é a proteína C5a, proveniente do sistema complemento, dado que os glóbulos brancos se deslocam atraídos por algumas proteínas complemento.
• Facilitam o trabalho dos fagócitos, leucócitos do sangue que protegem o corpo através da ingestão (fagocitose) de partículas estranhas, bactérias e células mortas ou células a morrer, ligando-se aos infetantes, opsonização (em imunologia, é o processo que facilita a ação do sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose). Deste modo, os fagócitos, que possuem nas suas membranas recetores para as proteínas complemento, identificam facilmente os micro-organismos e destroem-nos.
•  Provocam a lise de células infetantes, algumas proteínas complemento organizam-se, formando poros nas membranas das células infeciosas, estes poros põem em causa o controlo osmótico dessas células, que acabam por ser destruídas 

                                           

As vias de ativação do Complemento

A ativação sistema complemento ocorre rapidamente após influência de um estímulo específico, seguindo uma cascata de auto-amplificação.

Existem três vias que diferem na forma de ativação:

• Clássica - A via clássica é ativada quando anticorpos (IgG ou IgM) se ligam a antígenos (vírus, bactérias ou auto-antígenos). Depende assim da existência do anticorpo;

• Alternativa - a via alternativa é ativada na ausência de anticorpo, corresponde a um sistema mais primitivo, que não requer a presença de anticorpos específicos, sendo ativada a partir da hidrólise espontânea (reação química de quebra de uma molécula devido a água) do terceiro componente do complemento (C3) e a sua deposição na superfície do microrganismo;

          
• Lectina - a via das lectinas é ativada através da ligação da lectina ligante da manose (MBL - mannose-binding lectin), um componente solúvel no nosso organismo, com carboidratos presentes na superfície do micro-organismo alvo

 

Funcionamento das três vias

Embora o estímulo inicial de ativação e os componentes envolvidos sejam diferentes, todas as vias têm um objetivo central que é a ativação do C3. Portanto, as três vias de ativação convergem para a geração de enzimas chave proteolíticas, denominadas C3 convertases, principal ponto de amplificação da cascata do complemento, que clivam a proteína C3 em C3a e C3b. O fragmento C3b gerado combina-se com a C3-convertase, dando origem à C5-convertase, a qual cliva C5 em C5a e C5b.

Formação do Complexo de Ataque à Membrana                    

A formação do MAC é comum às três vias, é iniciada com o fragmento C5b ligando-se às moléculas subsequentes C6, C7 e C8. Em seguida, há o recrutamento das proteínas C9, que se polimerizam e formam o MAC (membrane attack complex) promovendo a formação de poros na membrana celular, influxo de água e íons e, finalmente, lise celular. Assim a  unidade funcional do MAC é um poro inserido na bicamada fosfolipídica que interfere na propriedade de permeabilidade seletiva da membrana, permitindo a entrada de água, iões e pequenas moléculas para o interior da célula-alvo, levando à sua ruptura.

 Controle da Ativação do Complemento

Lupus eritematoso sistémico

A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o
complemento é ativado e, em particular, a capacidade do complemento em mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os invasores mas também para as células e tecidos do hospedeiro. Esse potencial de auto-lesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática, bem como a nível das moléculas efetoras. No seu conjunto, as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes: asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra a potencia dos produtos de ativação do complemento

A ausência de componentes de qualquer uma das vias pode resultar em deficiências de ativação do complemento.
Deficiências dos primeiros componentes do complemento podem estar associadas com doenças auto-imunes como lupus eritematoso sistémico


A deficiência de C3 compromete as atividades relacionadas com a opsonização e fagocitose, causando uma susceptibilidade maior às infecções por bactérias tais como Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae.
As deficiências dos componentes terminais do complexo de ataque à membrana (MAC) vão comprometer a atividade lítica e estão relacionadas quase que exclusivamente com infecções por Neisseria meningitidis.

Evasão do Sistema Complemento

Existem microrganismos capazes de desenvolver mecanismos de escape da ativação do sistema do complemento.

Algumas bactérias possuem proteínas que inibem a cascata do complemento, Alguns microrganismos desenvolveram meios de evitar a opsonização e a ação lítica do sistema complemento. Este mecanismo é conhecido como subversão imune. O bacilo da tuberculose é capaz de cobrir-se com a proteína C3 e invade os macrófagos através da interação com receptores do sistema omplemento. 

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Barreiras Físicas e Flora Normal

Barreiras Físicas

 

A pele age como nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores. 

  Movimentos peristálticos e dos cílios ajudam a manter as vias aéreas do trato gastrointestinal livres de organismos. 

O fluir das lágrimas e saliva ajuda a prevenir infeções nos olhos e na boca. As lágrimas e a saliva contêm uma enzima (lisozima) que degrada os peptidoglucanos que entram na constituição da parede celular das bactérias.

O efeito ‘pegajoso’ do muco que cobre o trato respiratório e gastrointestinal ajuda a proteger os pulmões e o sistema digestivo contra microrganismos. 
O ph ácido do suor, do muco vaginal e do suco gástrico impedem o crescimento de bactérias e fungos.
Defensinas (proteínas de baixo peso molecular) encontradas nos pulmões e no trato gastrointestinal têm atividade antimicrobiana. Agentes surfactantes nos pulmões agem como opsoninas (substâncias que promovem fagocitose de partículas).

Flora Normal

Conjunto de microrganismos que vivem em simbiose no nosso corpo, não fazendo parte integrante do sistema imunitário, providenciam-lhe um grande auxílio, quer por competirem com micróbios infectantes, quer por produzirem substâncias tóxicas para os mesmos.
Todos nós estamos "infectados" com uma variedade de microorganismos ao longo das nossas vidas. Incrivelmente, os nossos corpos são, na verdade, compostos por  bactérias do que por células humanas. Este grupo de organismos, tradicionalmente designado "flora normal", é composto por um conjunto relativamente estável de “indivíduos”, principalmente anaeróbios. A Flora Normal pode contribuir para a nossa existência de várias maneiras: 

• Ajuda-nos, competindo com patógenos (como Salmonella)
• Ajuda-nos, fornecendo vitaminas ou eliminando toxinas (por exemplo, Bacteroides)
• Pode-nos prejudicar, promovendo a doença (por exemplo, a cárie dentária)
• Pode não nos ajudar, nem causar danos (por exemplo, "comensais").

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Febre

A febre é uma dos sintomas mais frequentes no ser humano. Caracteriza-se por uma elevação da temperatura corporal acima da média ou setpoint (temperatura normal média do corpo humano: entre 36º C e 37.5º C).
A febre é medida com um termómetro de mercúrio ou digital.

Ciclo circadiano da temperatura corporal

O ciclo circadiano da temperatura corporal designa o período de aproximadamente 24 horas sobre o qual se baseia todo o ciclo biológico do corpo humano e de qualquer outro ser vivo. O ciclo circadiano regula todos os ciclos físicos bem como muitos dos ciclos psicológicos do corpo humano, com influência sobre, por exemplo, a digestão, o crescimento e renovação das células, assim como a subida ou descida da temperatura. O ciclo circadiano é o nome que se dá às variações de temperatura que ocorrem no ser humano ao longo do dia. A temperatura corporal é mais elevada durante a noite e mais baixa de manhã, sendo que uma temperatura de 37,5ºC no início da manhã tem muito mais relevância do que esta temperatura no final do dia.
Algumas pessoas têm naturalmente temperaturas um pouco mais elevadas que outras, podendo apresentar algo em torno de 37,5ºC ao final do dia sem que isso tenha qualquer relevância médica.  Por outro lado, há aqueles que possuem temperatura basal mais baixa, às vezes próxima de 35,5ºC. Nestes, uma temperatura de 37,5ºC é algo bem acima do seu normal. Portanto, antes de se diagnosticar uma febre, é importante saber qual a temperatura habitual do paciente.



Também é importante termos em mente que o modo como é medida a temperatura corporal pode fornecer resultados diferentes, tendo em conta que a temperatura corporal é mais elevada no centro do corpo. Pode aferir-se a temperatura corporal de quatro maneiras, com resultados diferentes:

•  Temperatura axilar - normal até 37,2ºC.
•  Temperatura oral (boca)   - normal até 37,5ºC.
•  Temperatura timpânica (ouvido) - normal até 37,5ºC.
• Temperatura retal (ânus) - normal até 38ºC.

Aumentos da temperatura corporal podem ocorrer em situações que não indicam doença, como exercício físico, ambientes muito quentes ou frios, excesso de roupa ou alterações no ciclo hormonal feminino.
Mulheres durante o período de ovulação apresentam um aumento de até 0,5ºC na sua temperatura corporal, sendo esta alteração utilizada como método contracetivo (método do calendário ou de Ogino-Knaus).

Termómetro Digital

Não existe a possibilidade de um ser humano ter febre e ela não ser percetível pelo termómetro. Se a temperatura do corpo se eleva, o termómetro captá-la-á.

Mecanismo da Febre

A temperatura do nosso corpo é controlada através de sinais de feedback, pela área pré-ótica do hipotálamo, que funciona como uma espécie de termostato: age de modo a evitar grandes variações na temperatura do corpo, aumentando a perda de calor quando está mais quente e aumentando a produção de calor quando está frio.

Os macrófagos, células que têm um papel fundamental na fagocitose, possuem membranas receptoras que detetam a existência de produtos do metabolismo microbiano. Quando esses receptores são captam a presença de tais produtos, os macrófagos reagem, produzindo citosinas do tipo pirogénico (produzido pelo calor), que transmitem sinais ao cérebro para este aumentar a temperatura corporal. Esta subida de temperatura inibe o crescimento de microrganismos e acelera uma série de mecanismos de defesa.
Por outras palavras, quando somos invadidos por vírus ou bactérias, o nosso corpo ativa as suas células de defesa para combater estes intrusos. Durante a ‘batalha’ entre os glóbulos brancos e os invasores, os primeiros produzem substâncias que levam à produção de prostaglandinas, mediadores inflamatórios que ajudam no combate às infeções e substâncias responsáveis pela presença de inflamação e
 dor. Quando as prostaglandinas alcançam o hipotálamo, fazem com que este aumente a temperatura corporal. O hipotálamo passa então a induzir o organismo a produzir calor e aumentar o seu setpoint ou temperatura média. Em vez de 36,5ºC, o corpo agora passa a considerar sua temperatura normal em algum ponto acima dos 38ºC (temperatura rectal) ou 37,5 (temperatura axilar). Com a elevação do setpoint, o hipotálamo passa a ‘ordenar’ que o organismo de aqueça. O corpo gera calor de várias maneiras: através da contração muscular, dos calafrios, da constrição dos vasos sanguíneos da pele, da aceleração dos batimentos cardíacos, entre outros. O corpo fará o que for preciso para gerar e preservar calor, até chegar a temperatura desejada pelo hipotálamo.

A condução de calor é regulada pela vasoconstrição arteriolar.

A temperatura de 36,5ºC só é restabelecida quando há diminuição do estímulo das prostaglandinas. É por isso que os anti-inflamatórios e antipiréticos, medicamentos que inibem as prostaglandinas, atuam sobre a febre. Estes medicamentos eliminam as prostaglandinas circulantes, suspendendo o estímulo que o hipotálamo estava recebendo para aumentar a temperatura do corpo.

Quando as prostaglandinas diminuem, o hipotálamo volta a reduzir o setpoint, e o corpo, para rapidamente reduzir sua temperatura, provoca uma transpiração intensa, dissipando o calor.

O suor é um dos modos do organismo perder calor rapidamente. Os calafrios são um modo do organismo originar calor rapidamente.

A febre tem quase, mas nem sempre por base uma infeção. Mas há outras causas não infecciosas que podem estar na origem da febre:

• Doenças Autoimunes (SIDA, lúpus*, etc)
• Doenças Reumáticas
• Transfusões de sangue não compatíveis
• Cancro (em alguns casos pode causar febrícula** prolongada)
• Reação Alérgica
• Distúrbios Hormonais

Entre outros…

*lúpus: doença autoimune do tecido conjuntivo, de causa desconhecida que pode afetar qualquer parte do corpo. Assim como ocorre noutras doenças autoimunes, o sistema imune ataca as próprias células e tecidos do corpo, resultando em inflamação e dano tecidual.
**febrícula: Chama-se febrícula, ou estado subfebril, aos aumentos de temperatura entre 37,2ºC e 37,8ºC, que muitas vezes não apresentam significado clínico ou indicam doenças não infecciosas.

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Resposta Inflamatória

A resposta inflamatória entra em acção quando agentes patogénicos conseguem ultrapassar as barreiras físicas de defesa do organismo, na zona de penetração (acção localizada). A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reacção inata, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (linfócitos).
A inflamação é uma reacção caracterizada por: 

• Vasodilatação;
• Aumento da permeabilidade de vasos sanguíneos;
•  Migração de leucócitos.   

Vasodilatação

Inicialmente, dá-se uma vasoconstricção transitória.
A vasodilatação é provocada por células dos tecidos lesionados- mastócitos e basófilos- que, quando estimuladas pelo agente lesivo, libertam histamina e bradicinina (mediadores). Este processo causa o aumento da temperatura no local inflamado, aumentando a quantidade de sangue e o calibre dos seus vasos, dificultando a proliferação de microorganismos.

Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos

A vasodilatação provoca uma diminuição de aderência entre as células dos capilares, o que leva ao aumento da permeabilidade destes vasos.
Há o aumento da concentração dos glóbulos vermelhos, promovendo o aumento da viscosidade sanguínea. Esta, provoca uma diminuição da velocidade da circulação do sanguínea- estase. Como os glóbulos vermelhos têm um fluxo axial e os leucócitos um fluxo marginal, dá se marginação leucocitária e consequente adesão dos leucócitos às paredes dos vasos.
A grande permeabilidade doso vasos leva ao extravasamento do líquido intravascular (pelo aparecimento de fendas no endotélio ou seja, o revestimento interno de vasos sanguíneos e linfáticos) para o espaço intersticial extra-celular, formando um edema.

Sintomas e sinais da inflamação 

• Tumor (edema ou inchaço)- provocado pelo aumento do calibre dos vasos do sistema circulatório e extravasamento do líquido intravascular (plasma e linfa).
• Rubor (vermelhidão)-  a hiperemia (aumento do fluxo sanguíneo) provoca o aumento do número de glóbulos vermelhos.
• Dor- causada por: estimulação das terminações nervosas por parte dos mediadores- hiperalgesia e por aumento de volume de sangue que pressiona terminações nervosas.
• Calor- metabolismo mais intenso.
• Perda de função (crónicos)

Migração de leucócitos

Quimiotaxia

Quimiotaxia trata-se de locomoção orientada de células ao longo do gradiente químico.
No caso da resposta inflamatória, a quimiotaxia é positiva, sendo que os neutrófilos e macrófagos vão no sentido de encontrar os mediadores, no foco da lesão.

Diapedese
Por atravessamento dos vasos sanguíneos, os neutrófilos e os monócitos (que depois se diferenciam em macrófagos) passam da corrente sanguínea para o tecido lesionado.

Acção dos fagócitos na infecção

- Primeira linda de defesa: Primeiramente, chegam os neutrófilos em baixo número, começando a fagocitose dos invasores. Produzem também mediadores que chamam mais leucócitos. Estes mediadores são citocinas (moléculas que enviam sinais). Entre as citocinas produzidas, as principais são a IL-1 (InterLeucina 1) e TNF (Factor de necrose tumoral) que causam vasodilatação e reacções como febre, sudorese e apoptose celular, além de chamar mais fagócitos. Produzem-se também quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos.
Depois chegam os macrófagos.
Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são activados visando conter possíveis sangramentos.

- Segunda linha de defesa: inicia-se a neutrofilia. A neutrofilia consiste no aumento da concentração de neutrófilos no organismo para o quadruplo ou o triplo, quando a infecção é intensa e aguda. A neutrofilia é causada por produtos da inflamação que penetram na corrente sanguínea e que são transportados até à medula óssea, onde actuam sobre os capilares medulares e os neutrófilos armazenados, mobilizando-os imediatamente para o sangue circulante.

-Terceira linha de defesa: invasão do tecido por monócitos e macrófagos do sangue periférico.

- Quarta linha de defesa: aumento da produção de granolócitos e monócitos pela medula óssea. São necessários 3 a 4 dias para que os granolócitos e monócitos possam abandonar a medula óssea. Se o estímulo do tecido inflamado prosseguir, a medula óssea pode continuar a produzir essas células em quantidades enormes durante meses e até mesmo anos, algumas vezes com velocidade de produção de até 50 vezes o normal.

Fim da resposta inflamatória

Após a fagocitose dos invasores, dá-se a reparação dos tecidos.
Por vezes, podem surgir abcessos, que resultam da acumulação de pus (leucócitos vivos ou mortos, células lesionadas, restos de microorganismos e linfa).
Podem também formar-se fibroses ou o órgão pode passar a ter uma inflamação crónica e a perder a função. 

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Inflamações crónicas e cancro do fígado

Recentemente, foi descoberta uma ligação entre inflamação crónica e cancro do fígado. A proteína NF-kB (NF por Nuclear factor), característica da inflamação é frequentemente encontrada nos tumores. Em caso de inflamação, o corpo produz várias substâncias (citoquinas) e a TNF que desempenham um papel essencial na activação da proteína NF-kappa B e na protecção contra a apoptose das células hepáticas pré-cancerosas.

TNF e a apoptose

Defesas Não Específicas, Naturais ou Inatas

Sistema imunitário inato é o conjunto de formas de imunidade que nasce com o indivíduo, sem necessidade de introdução de substâncias ou estruturas exteriores ao organismo. O conjunto de células que realiza esse combate individualizado forma o chamado sistema imunitário. As defesas não específicas têm como objectivo impedir a entrada de agentes patogénicos no organismo, se tal não for possível, visam a sua destruição. As defesas não específicas:

•  Estão presentes desde o nascimento;

• Não estão especificamente destinadas para um agressor; constituindo uma primeira barreira às infecções;

• Não distinguem os agentes infecciosos uns dos outros; exprimem-se sempre do mesmo modo;

•  Estão permanentemente disponíveis;
•  Não têm memória.

Estas defesas constituem as estratégias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos e maioria dos animais. Quando os patógenos penetram na pele, a imunidade inata entra em acção através de células fagocíticas. Se não for suficiente para o eliminar, entra em acção a imunidade adquirida.

Via de entrada de agentes patogénicos

    Vias aéreas (gotículas inaladas);

    Trato gastro-intestinal (água ou alimentos contaminados);

    Trato reprodutivo (contacto físico);

    Epitélio externo (contacto físico, ferimentos ou arranhões, picadas de insectos).

Mecanismos de defesa

Os mecanismos de defesa não específica dividem-se em dois tipos:

Mecanismos de defesa externa: têm uma acção sobretudo mecânica, delimitando o interior do exterior do corpo, formando uma barreira (por exemplo, pele e mucosas), mas também química, por acção de diversas secreções (por exemplo, a acidez do suco gástrico).

Mecanismos de defesa interna: entram em acção quando as defesas externas são quebradas e incluem um leque diverso de respostas, como a febre, resposta inflamatória, células fagocíticas e natural killer cells.

Linhas de defesa.

1ª linha de combate- Barreiras naturais (Pele e mucosas, secreções e flora normal)

2ª linha de combate-  Inflamação (células fagocitárias, substância antimicrobianas, altas temperaturas).

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