Sistema Complemento

O sistema complemento é um mecanismo efector da imunidade humoral, tanto inata como adquirida, que tem um papel importante na defesa do organismo contra as infeções.

O Sistema Complemento é um conjunto formado por mais de 20 proteínas inativas que interagem com outras moléculas do Sistema Imune. Podem ser encontradas solúveis no plasma, a circular no sangue e fluídos que banham os tecidos ou ligadas à superfície de certos tipos celulares.
Na presença de indicadores de agentes infeciosos, estas proteínas sofrem uma rápida ativação, ou seja, na presença de um estímulo que identifique um agente estranho, inicia-se a ativação das proteínas complemento, esta ativação é rápida muito eficiente, e ocorre em cascata, o que significa que a ativação de uma proteína leva à ativação de outra e assim por diante, até estarem todas funcionais.
 Estas proteínas plasmáticas do complemento estão sob a forma de precursores inativos que são ativados por proteólise limitada (a proteólise limitada é a degradação parcial de uma proteína  causando a sua ativação ou a libertação de algumas moléculas)  gerando proteases que clivam as cadeias polipeptídicas dos componentes seguintes em dois fragmentos, sendo o menor designado “ a” e o maior “b” (ex: C3-> C3a + C3b).

 As funções do Sistema Complemento são:
- Opsonização
- Quimiotaxia
- Estimulação da resposta inflamatória
- Lise celular

Uma vez ativadas, as proteínas podem atuar em diferentes frentes, nomeadamente:

• Estimulam a resposta inflamatória, porque, por um lado, contribuem para o aumento da permeabilidade capilar e, por outro, estimulam a quimiotaxia (é o nome dado ao processo de locomoção de células em direção a um gradiente químico. A quimiotaxia pode ser negativa, fazendo as células irem em sentido oposto ao de uma substância, ou positiva, fazendo estas células irem em sentido a favor de uma certa susbtância. É o processo que permite a migração dos neutrófilos, grandes leucócitos que fagocitam micróbios e outros antígenos e que possuem grânulos contendo enzimas para destruir antígenos fagocitados, e outros leucócitos aos locais de infeção ou inflamação no organismo.
• Um dos promotores da quimiotaxia é a proteína C5a, proveniente do sistema complemento, dado que os glóbulos brancos se deslocam atraídos por algumas proteínas complemento.
• Facilitam o trabalho dos fagócitos, leucócitos do sangue que protegem o corpo através da ingestão (fagocitose) de partículas estranhas, bactérias e células mortas ou células a morrer, ligando-se aos infetantes, opsonização (em imunologia, é o processo que facilita a ação do sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose). Deste modo, os fagócitos, que possuem nas suas membranas recetores para as proteínas complemento, identificam facilmente os micro-organismos e destroem-nos.
•  Provocam a lise de células infetantes, algumas proteínas complemento organizam-se, formando poros nas membranas das células infeciosas, estes poros põem em causa o controlo osmótico dessas células, que acabam por ser destruídas 

                                           

As vias de ativação do Complemento

A ativação sistema complemento ocorre rapidamente após influência de um estímulo específico, seguindo uma cascata de auto-amplificação.

Existem três vias que diferem na forma de ativação:

• Clássica - A via clássica é ativada quando anticorpos (IgG ou IgM) se ligam a antígenos (vírus, bactérias ou auto-antígenos). Depende assim da existência do anticorpo;

• Alternativa - a via alternativa é ativada na ausência de anticorpo, corresponde a um sistema mais primitivo, que não requer a presença de anticorpos específicos, sendo ativada a partir da hidrólise espontânea (reação química de quebra de uma molécula devido a água) do terceiro componente do complemento (C3) e a sua deposição na superfície do microrganismo;

          
• Lectina - a via das lectinas é ativada através da ligação da lectina ligante da manose (MBL - mannose-binding lectin), um componente solúvel no nosso organismo, com carboidratos presentes na superfície do micro-organismo alvo

 

Funcionamento das três vias

Embora o estímulo inicial de ativação e os componentes envolvidos sejam diferentes, todas as vias têm um objetivo central que é a ativação do C3. Portanto, as três vias de ativação convergem para a geração de enzimas chave proteolíticas, denominadas C3 convertases, principal ponto de amplificação da cascata do complemento, que clivam a proteína C3 em C3a e C3b. O fragmento C3b gerado combina-se com a C3-convertase, dando origem à C5-convertase, a qual cliva C5 em C5a e C5b.

Formação do Complexo de Ataque à Membrana                    

A formação do MAC é comum às três vias, é iniciada com o fragmento C5b ligando-se às moléculas subsequentes C6, C7 e C8. Em seguida, há o recrutamento das proteínas C9, que se polimerizam e formam o MAC (membrane attack complex) promovendo a formação de poros na membrana celular, influxo de água e íons e, finalmente, lise celular. Assim a  unidade funcional do MAC é um poro inserido na bicamada fosfolipídica que interfere na propriedade de permeabilidade seletiva da membrana, permitindo a entrada de água, iões e pequenas moléculas para o interior da célula-alvo, levando à sua ruptura.

 Controle da Ativação do Complemento

Lupus eritematoso sistémico

A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o
complemento é ativado e, em particular, a capacidade do complemento em mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os invasores mas também para as células e tecidos do hospedeiro. Esse potencial de auto-lesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática, bem como a nível das moléculas efetoras. No seu conjunto, as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes: asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra a potencia dos produtos de ativação do complemento

A ausência de componentes de qualquer uma das vias pode resultar em deficiências de ativação do complemento.
Deficiências dos primeiros componentes do complemento podem estar associadas com doenças auto-imunes como lupus eritematoso sistémico


A deficiência de C3 compromete as atividades relacionadas com a opsonização e fagocitose, causando uma susceptibilidade maior às infecções por bactérias tais como Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae.
As deficiências dos componentes terminais do complexo de ataque à membrana (MAC) vão comprometer a atividade lítica e estão relacionadas quase que exclusivamente com infecções por Neisseria meningitidis.

Evasão do Sistema Complemento

Existem microrganismos capazes de desenvolver mecanismos de escape da ativação do sistema do complemento.

Algumas bactérias possuem proteínas que inibem a cascata do complemento, Alguns microrganismos desenvolveram meios de evitar a opsonização e a ação lítica do sistema complemento. Este mecanismo é conhecido como subversão imune. O bacilo da tuberculose é capaz de cobrir-se com a proteína C3 e invade os macrófagos através da interação com receptores do sistema omplemento. 

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